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Genes y cromosomas

Toda la información genética está almacenada en cada célula de nuestro cuerpo. El material genético que contiene esta información es el ADN, comprimido y empaquetado en unas estructuras alargadas visibles al microscopio llamadas cromosomas. Los genes son fragmentos de la cadena de ADN con instrucciones específicas para la producción de diferentes proteínas que controlan el desarrollo y el funcionamiento de nuestro organismo …

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Definiciones y términos médicos
  • “Síndrome” es una palabra intimidante, con connotaciones negativas, pero que, sin embargo, se usa a menudo en medicina para referirse a un patrón o conjunto de manifestaciones clínicas o de anomalías congénitas originadas por una misma causa. Procede del griego sindromos y significa “agrupación, cosas que van juntas”.
  • “Deleción” [1] se refiere a la pérdida de un fragmento de material cromosómico y de la información genética que contiene. Esta palabra también procede del griego deleterios y significa “destruir, eliminar”.
  • “Microdeleción” se refiere a una deleción de tamaño pequeño, no detectable en un análisis de cromosomas convencional con microscopio óptico (también llamado “cariotipo”). Para detectar estas deleciones es preciso recurrir a técnicas moleculares (estudios de ADN). Los términos “microdeleción” y “deleción submicroscópica” son equivalentes y significan lo mismo.

[1] “Es incorrecta la forma delección” (Real Academia Nacional de Medicina. Diccionario de términos médicos, pág. 452)

¿Qué es el síndrome de deleción 22q11?

Por síndrome de deleción 22q11 se entiende un patrón de anomalías que se producen cuando se pierde un fragmento o región específica del cromosoma 22, denominada precisamente 22q11.2.

La región cromosómica 22q11.2 alberga medio centenar de genes, algunos de los cuales controlan determinados aspectos del desarrollo embrionario.

Específicamente, la migración de células originarias de una zona del esbozo del sistema nervioso central conocida como “cresta neural”, que intervienen en el desarrollo de una serie de estructuras como el timo, la glándula paratiroides y el corazón (ver figura 1). Estas células también participan en el desarrollo del paladar y de determinadas zonas del cerebro.

El timo es un órgano cuya misión fundamental es programar a una población de glóbulos blancos que produce la médula ósea (linfocitos T), para que reconozcan diferentes proteínas del organismo como propias o extrañas y dirijan la respuesta inmunitaria a infecciones.

La glándula paratiroides regula los niveles sanguíneos de calcio, movilizando las reservas del organismo cuando los niveles bajan, o disminuyendo su absorción intestinal y promoviendo su eliminación renal cuando los niveles suben.

La formación del corazón es muy compleja. Se inicia a partir de una estructura en forma de tubo que se pliega sobre sí misma y posteriormente se tabica para dar lugar a las distintas cámaras del corazón (ventrículos y aurículas) y a los grandes vasos que salen de estas (troncos aórtico y pulmonar, y venas cavas).

CRESTA NEURAL

Figura 1. Migración de las células de la cresta neural en un embrión de 4-6 semanas.

Ilustración de Lucas García-Miñaúr, basada en Scambler PJ. The 22q11 deletion síndromes. Human Molecular Genetics 2000; 9:2421-26

¿Por qué se produce la deleción cromosómica 22q11?

La deleción 22q11 es la anomalía cromosómica submicroscópica más frecuente, con una frecuencia estimada en la población general de 1 en 4000 recién nacidos, aunque muy posiblemente la frecuencia real sea mayor.

El motivo de esta alta frecuencia y de que el tamaño del fragmento de cromosoma que se pierde sea siempre el mismo en la mayoría de los casos (95%) se debe a la estructura del ADN de esta región, flanqueada por elementos repetitivos de ADN prácticamente idénticos, que predispone a que se produzca este tipo de accidente (reestructuraciones, tanto por defecto -deleciones- como por exceso -duplicaciones-) en la formación de las células reproductivas (espermatozoides y óvulos).

Lo que no se ha logrado explicar aún es la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas entre personas que han perdido la misma cantidad de material genético. Se considera que existen otros factores genéticos, no identificados por el momento, que modifican el impacto de la deleción en cada persona. Es de esperar que estos factores se vayan conociendo progresivamente en los próximos años.

¿Qué manifestaciones clínicas y problemas médicos se asocian con el síndrome de deleción 22q11?

Las manifestaciones del síndrome de deleción 22q11 se relacionan principalmente con las diferentes estructuras y órganos afectados:

  • anomalías cardiacas congénitas (50-75%)
  • hendiduras o insuficiencia de la función del paladar (60%)
  • problemas de la regulación del calcio con tendencia a la hipocalcemia (caída del nivel de calcio en sangre) (50%)
  • predisposición a infecciones en los primeros años de vida, y a la aparición de procesos autoinmunes

La presencia o no de estos problemas y su gravedad varía de unas personas a otras. Y tampoco se relacionan entre sí; es decir, la existencia de una anomalía cardiaca no implica una mayor probabilidad de padecer problemas del paladar o retraso del desarrollo psicomotor.

Además de estos problemas médicos, que tienen una mayor relevancia en los primeros años de vida, las personas con síndrome de deleción 22q11 presentan particularidades en su desarrollo psicomotor y dificultades de aprendizaje muy específicas, que se van conociendo y definiendo mejor en los últimos años.

Es muy habitual el retraso en el desarrollo del lenguaje (80%), independientemente de que exista o no un problema asociado del paladar.

En el periodo escolar se suele manifestar con frecuencia un déficit de la memoria de trabajo que dificulta el procesamiento de la información y el razonamiento abstracto necesario para resolver problemas, comprender bien lo que se lee y el cálculo matemático. A pesar de que estos déficits son muy específicos, pueden pasar desapercibidos a los propios profesores.

Son también frecuentes los trastornos del comportamiento, como el déficit de atención, la ansiedad, el trastorno de oposición desafiante y el obsesivo-compulsivo. Todo ello hace a estas personas más vulnerables en el entorno escolar, sobre todo en momentos de mayor exigencia académica y social como es la adolescencia.

Estos problemas de aprendizaje e integración social causan una gran inquietud a sus familias. La deleción 22q11 predispone también a la aparición de trastornos psiquiátricos en la edad adulta. La frecuencia de esquizofrenia en adultos con síndrome de deleción 22q11 es 20 veces superior a la de la población general.

¿Diferencia entre el síndrome de DiGeorge, el síndrome velo-cardio-facial y el síndrome de deleción 22q11?

Ninguna.

Todos se refieren al mismo trastorno genético.

Lo que ocurre es que se describieron de forma independiente como síndrome de DiGeorge, síndrome de Shprintzen o velo-cardio-facial, y síndrome de la cara de la anomalía troncoconal, pensando que se trataban de trastornos diferentes.

Con el tiempo se ha comprobado que la causa de todos ellos es la misma: la pérdida o deleción de la región cromosómica 22q11.2.

El motivo de esta confusión de nombres se debe a que cada uno de los médicos que los describieron hacía más hincapié en determinadas manifestaciones clínicas, de acuerdo con su especialidad. Así, Angelo DiGeorge era endocrinólogo infantil, Robert Shprintzen cirujano especialista en problemas del paladar, y Atsuyoshi Takao cardiólogo infantil.

Buscando un término común, John Burn, genetista clínico británico, propuso el acrónimo CATCH-22 (Cardiac Abnormality Thymus Calcium Heart-22); pero en el mundo anglosajón la expresión “situación CATCH-22”, basada en la célebre novela de Joseph Heller, alude a una situación sin salida, o de pescadilla que se muerde la cola, por lo que no fue bien recibida y terminó por desecharse.

La tendencia actual es a utilizar el término síndrome de deleción 22q11. Existe otra deleción en una región más distal del cromosoma 22, conocida como deleción 22q13, menos frecuente y con otro tipo de manifestaciones clínicas con la que no se debe confundir.

¿Qué necesidades médicas tiene una persona con síndrome de deleción 22q11?

A pesar de que no se puede reponer esta pérdida de material genético y no existe una cura como tal, un seguimiento médico y educativo dirigido puede ayudar a prevenir, mejorar y corregir muchos de los problemas asociados y conseguir que estos niños se sientan más integrados, rindan más y sean más felices.

Dado que el síndrome de deleción 22q11 afecta a diferentes órganos y sistemas, es recomendable que la atención de estas personas sea llevada a cabo por un equipo multidisciplinar que incluya un núcleo básico compuesto por especialistas en cardiología, inmunología, foniatría, otorrinolaringología (ORL), cirugía maxilofacial (CMF), endocrinología y genética clínica.

Dependiendo de cada caso puede ser necesario consultar con otros especialistas (neurología, ortopedia, nefrología, oftalmología, etc.). Es muy valioso contar con especialistas en psicología clínica y psiquiatría que puedan hacer una valoración neurocognitiva de estas personas, idealmente al final de la primera infancia, a partir de los cuatro años de edad, y organizar el seguimiento.

También es deseable implicar al equipo de orientación escolar, de modo que conozcan el diagnóstico y las necesidades educativas especiales de estos niños. La atención médica resultará más eficiente si es coordinada por un pediatra o por un genetista clínico familiarizado con el síndrome de deleción 22q11.

Aspectos médicos: Recomendaciones de valoración inicial y seguimiento

Se han publicado recientemente recomendaciones o guías de seguimiento médico para personas con síndrome de deleción 22q11. Algunas de estas publicaciones son de acceso libre a través de los enlaces que se indican a continuación:

Los dos primeros documentos se han traducido al castellano y estarán disponibles muy pronto en esta misma página web.

Recomendaciones fundamentalesAspectos médicos que valorarEvaluaciones Recomendadas

Duplicación 22q11

La incorporación de nuevas técnicas moleculares, como el MLPA o la hibridación genómica comparada con arrays (array-CGH) ha permitido la detección progresiva de duplicaciones de la región 22q11.2 La duplicación es la anomalía cromosómica complementaria a la deleción, y se produce al mismo tiempo que ésta.

El problema es que sus manifestaciones son habitualmente más leves y menos reconocibles, por lo que puede pasar totalmente desapercibida. La duplicación es muy difícil de detectar mediante la técnica FISH, que ha supuesto durante muchos años la forma habitual de diagnosticar la deleción 22q11.2.

Las nuevas técnicas moleculares (MLPA, array-CGH), basadas en la medición de la cantidad de ADN, sin necesidad de depender de la visualización de una señal luminosa en una región cromosómica determinada (FISH), por otro lado muy difícil de cuantificar, detectan con gran precisión tanto la pérdida (deleción) como la ganancia (duplicación) de material cromosómico de la región 22q11.2

Al contrario de lo que sucede con la deleción, en la mayoría de cuyos casos se puede sospechar este diagnóstico por el patrón de problemas médicos y ciertos rasgos faciales característicos, las duplicaciones se identifican en pacientes estudiados por diferentes motivos, que también se asocian a la deleción, pero que de forma aislada son poco específicos (talla baja, dificultades de aprendizaje, anomalías cardiacas congénitas, etc.).

Como sucede con la deleción, las manifestaciones clínicas son muy variables, y en una gran proporción de casos estas duplicaciones se han heredado de un progenitor sin manifestaciones aparentes o tan leves que han pasado desapercibidas.

Todo esto es bastante reciente, por lo que aún se desconoce con exactitud el abanico de problemas médicos que puede producir la duplicación y sus efectos a largo plazo. Los profesionales implicados en la valoración y seguimiento de estos pacientes son los mismos que atienden a pacientes con la deleción.

Por todos estos motivos, consideramos es necesario incluir a esta anomalía cromosómica “hermana” dentro de la asociación 22q.

Novena edición internacional bianual del síndrome de deleción 22q11 en Palma de Mallorca, 21 y 22 junio 2014

Del 19 al 21 de junio del 2014 tuvo lugar la 9ª Edición Internacional bianual del Síndrome de Deleción 22q11 en Palma de Mallorca. El Programa Familiar incluyó sesiones científicas y cursos de corta duración impartidos por expertos internacionales, que abordaron las necesidades de los niños, adolescentes y adultos con deleción 22q11.2. Fue una excepcional oportunidad para conocer y escuchar a expertos y grandes especialistas.

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Jornadas 21 de abril de 2012

El 21 de Abril del 2012 tuvo lugar la 8ª Edición Internacional bianual del Síndrome de Deleción 22q11 .

Os mostramos los vídeos de la jornada.

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F.A.Q

¿Cuántas manifestaciones del síndrome puede tener mi hijo?

Para el síndrome velo-cardio-facial o VCFS se han descrito más de 180 signos y síntomas clínicos. Probablemente no haya ninguna persona con VCFS en quien se den los 180 signos y síntomas, pero no es menos cierto no hay persona con el síndrome VCF que sólo manifieste uno o dos de estos signos o síntomas.

Muchas de las anomalías asociadas con el síndrome pueden no ser perceptibles en el momento del nacimiento, ni siquiera en algunas ocasiones, durante la niñez temprana. Esto se debe principalmente, a que son manifestaciones del comportamiento, o en otros casos, porque se trata de anomalías “silenciosas”, es decir, no producen síntomas, son asintomáticas. Por ejemplo, casi todas las personas con el síndrome VCF presentan algún grado de dificultad en el aprendizaje, algo que no se hace patente, en la mayoría de los casos, hasta edades entre los seis y ocho años.

También son comunes las anomalías estructurales de riñón, pero en la mayoría de los casos no causan problemas clínicos, con lo que en muchas ocasiones se descubren por azar, al realizar una exploración radiológica por cualquier otro problema. Es por esta razón que es importante que conozca el amplio abanico de anormalidades que pueden darse en este síndrome, para que pueda consultarlas con su médico.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 
Mi hijo presenta un retraso en el desarrollo. ¿Alcanzará valores normales?

El retraso en el desarrollo es una de las manifestaciones comunes que se presenta en los niños con el síndrome VCF pero es variable y algunos niños prácticamente no muestran problemas a una edad temprana. En cambio, otros sí muestran tener un retraso bastante acentuado.

La mayoría de los niños, sin embargo, suelen caer fuera de los límites de normalidad en cuanto a su desarrollo motor. Específicamente, los datos que se derivan del estudio de los miembros pertenecientes a la Educational Fundation muestran que la edad media en la que aprenden a caminar se acerca más a los 15 o 16 meses que a los 12 (edad que se considera normal en la población general). Existen muchas razones para este retraso, entre ellas, la hipotonía generalizada (bajo tono muscular), algo común en el síndrome VCF. Otros factores como la presencia de enfermedades cardiacas congénitas, la necesidad de repetidas hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas, enfermedades crónicas, entre otras causas pueden restringir la actividad del niño.

Sin embargo, algunos tipos de retraso deben preverse. Por ejemplo, la mayor parte de los niños con síndrome VCF pasan por diversas “fases de aceleración” en su desarrollo motor, especialmente entre los 3 y 4 años de edad, algo que acorta la diferencia que hay entre ellos y otros niños. En edad escolar, la mayoría de los niños con el síndrome VCF suelen tener un rendimiento parecido al normal en cuanto al desarrollo motor aunque siempre estarán un poco más hipotónicos o “torpes” que otros niños. La presencia de incapacidad motora grave es poco común entre niños con síndrome VCF. Los retrasos en el habla y en el lenguaje suelen ser más graves, con una media de edad de su primera palabra que se sitúa alrededor de los 19 meses, aunque este es un punto que presenta gran variabilidad. Sin embargo, estas mismas “fases de aceleración” que muestran algunos niños en cuanto a su desarrollo motor, también afectan al habla y el lenguaje.

Parecería que los niños con el síndrome VCF tienen su propio perfil de desarrollo, un perfil que difiere del de otros niños. En general, se podría decir que la mayoría son capaces de “alcanzar valores normales” antes de su cuarto cumpleaños.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 
¿Qué tipo de problemas relacionados con el aprendizaje he de esperar?

Hasta la fecha, casi todos los individuos con VCF han demostrado presentar algún tipo de alteración en su patrón de aprendizaje. Las incapacidades de aprendizaje se hacen más patentes en gran mayoría de niños con el síndrome VCF a una edad que oscila entre los 7 y 8 años.

Aunque puede darse retraso mental en niños con VCF, el diagnóstico de retraso mental se reserva a un porcentaje muy pequeño. Se ha estudiado su rendimiento en las pruebas de evaluación de CI (coeficiente intelectual) y se ha observado que bajan, generalmente, a una edad comprendida entre los 7 y 10 años, pero varía mucho. Un descenso en la evaluación de su CI no supone una pérdida de intelecto sino que refleja un tipo específico de carencias en la capacidad de aprendizaje que tienen estos niños con VCF.

Muchos tests de CI, sobre todo los de la escala de Wechsler dependen, en gran medida, de la solución de problemas a través del lenguaje y de la abstracción lógica. Estas son dos áreas específicas en que los niños con VCF rinden mal. La dificultad de realizar abstracciones y de resolver problemas suele interferir con las matemáticas y la comprensión de la lectura. Los niños con VCF suelen aprender rápidamente en todo lo que se refiere al reconocimiento de letras y cómo suenan las palabras que han escrito. Sin embargo, más adelante cuando se les pide que extraigan el significado de un párrafo o de una página tienen grandes dificultades. Les cuesta comprender conceptos, incluso cosas tan básicas como sentidos opuestos o inversos. Por ello, el aprendizaje es mejor hacerlo a base de repetición y de presentar nuevos temas empezando por unidades muy concretas y pequeñas.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 
¿Siempre se desarrollan problemas psicológicos y psiquiátricos?

Tal como ocurre con otras manifestaciones clínicas de síndromes genéticos, es difícil generalizar y concretar sobre la presencia de cierta manifestación en todos los casos.

También es verdad que, aunque tales anormalidades estén presentes en los niños con VCFS, no todas se manifiestan con la misma gravedad. En los estudios psiquiátricos que se han publicado hasta ahora, se ha presentado información conflictiva pero podemos asegurar que la mayoría de las personas con VCF presentan algunas alteraciones de su comportamiento menos graves y generalmente no requieren intervención médica.

La incidencia de los problemas psiquiátricos agudos suele ser bastante baja, por debajo del 20%, pero no se sabe el porcentaje exacto. Uno de los problemas que presentan las investigaciones psiquiátricas es que la gravedad de la enfermedad psiquiátrica varía con la edad, generalmente haciéndose más patente en la vida adulta. Sin embargo, se han estudiado suficientes individuos adultos con VCF como para saber que la mayoría de ellos no presenta graves problemas mentales.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 
¿Hay posibilidades de tener otro hijo con el síndrome?

En la gran mayoría de casos en que uno de los hijos tiene el síndrome VCF pero los padres no lo presentan, el riesgo de tener otro hijo en la familia afectado no es mayor que el que sufre el resto de la población general, que es, más o menos, uno en 2.000.

Sin embargo, es posible que los padres tengan una reorganización cromosómica como, por ejemplo, lo que se denomina una translocación equilibrada, algo que sí podría alterar ese riesgo. Este tipo de reorganización probablemente pueda descubrirse una vez se haya realizado un estudio cromosómico (cariotipo) del niño afectado.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 
Si el síndrome es tan común, ¿por qué no se oye hablar de él?

Tal como ocurre con otras alteraciones genéticas, el síndrome VCF es una incorporación relativamente nueva al grupo de síndromes genéticos conocidos. Típicamente suele darse un retraso entre la primera publicación de una alteración (en el caso del síndrome VCF, en 1978) y aceptación en la profesión médica.

Además, el síndrome VCF quizá no atraiga tanta atención como el síndrome de Down, en gran parte porque los niños no están estigmatizados físicamente. Debido a que el diagnóstico suele ser más difícil, sobre todo en bebés, puede pasar desapercibido durante años. Sin embargo, ha habido un crecimiento del interés por el síndrome VCF y en el progreso de los estudios y reconocimiento de esta enfermedad en los últimos años.

Fuente: Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation, Inc. 

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